Demme bắt đầu sự nghiệp điện ảnh khi làm việc cho nhà sản xuất Roger Corman từ 1971 tới 1976, đồng sáng tác và sản xuất Angels Hard as They Come và The Hot Box. Ông đạo diễn ba bộ phim Caged Heat, Crazy Mama, Fighting Mad cho hãng phim New World Pictures của Corman. Sau Fighting Mad, Demme đạo diễn phim hài Citizens Band (sau này đổi tên thành Handle with Care) cho hãng Paramount Pictures năm 1977.

Bộ phim nhận nhiều phản hồi tích cực,[2] nhưng ít được quảng bá[3] và không gây chú ý tại phòng vé.[4] Bộ phim kế tiếp, Melvin and Howard (1980), không được phát hành rộng rãi, nhưng mang về những lời đánh giá tốt, giúp Demme có cơ hội đạo diễn Swing Shift, có diễn xuất của Goldie Hawn và Kurt Russell. Được dự đoán là bộ phim quan trọng của hãng Warner Bros.[5] và sự nghiệp của Demme,[6] Swing Shift lại gặp khó khăn trong quá trình sản xuất vì xung đột tư tưởng giữa Demme và Hawn. Demme cuối cùng đã từ bỏ dự án. Khi phát hành vào tháng 5 năm 1984, bộ phim bị các nhà phê bình chê trách và xuất hiện mờ nhạt tại các rạp chiếu.[5] Sau đó Demme thực hiện phim ca nhạc Stop Making Sense; phim hài lãng mạn Something Wild; phiên bản chuyển thể điện ảnh Swimming to Cambodia của Spalding Gray; và phim hài Married to the Mob.a[›]

Năm 1991, Demme thắng giải Oscar cho Sự im lặng của bầy cừu, một trong ba bộ phim duy nhất chiến thắng cả năm giải quan trọng (Phim hay nhất, Đạo diễn xuất sắc, Kịch bản hay nhất, Nam diễn viên và Nữ diễn viên xuất sắc). Demme tiếp tục với Philadelphia, giúp diễn viên Tom Hanks giành giải Oscar cho Nam diễn viên xuất sắc nhất. Ông thực hiện chuyển thể Beloved từ nguyên tác của Toni Morrison, làm lại hai bộ phim ăn khách: The Truth About Charlie, dựa trên Charade, có sự góp mặt của Mark Wahlberg trong vai Cary Grant; và The Manchurian Candidate, với diễn xuất của Denzel Washington và Meryl Streep. Nam 2007, phim tài liệu về cựu Tổng thống Hoa Kỳ Jimmy Carter Man from Plains được công chiếu tại Liên hoan phim Venice và Liên hoan phim Toronto.

Năm 2008, giới phê bình so sánh Rachel Getting Married với nhiều bộ phim của Demme từ cuối thập niên 1970 và 1980.[7][8][9] Phim nằm trong nhiều danh sách vinh danh cuối năm 2008 và nhận nhiều giải thưởng, bao gồm đề cử giải Oscar cho Nữ diễn viên xuất sắc nhất cho Anne Hathaway.

Năm 2010, Demme đạo diễn vở kịch Family Week của Beth Henley, với sự tham gia của Rosemarie DeWitt và Sarah Jones. Demme từng ký kết làm đạo diễn, sản xuất và sáng tác một phiên bản chuyển thể từ cuốn tiểu thuyết khoa học viễn tưởng 11/22/63 của tác giả Stephen King, nhưng sau đó từ bỏ dự án vì những bất đồng với King về nội dung kịch bản.[10] Demme đạo diễn nhiều video âm nhạc cho các nghệ sĩ như Suburban Lawns, New Order, dự án H.E.A.L. của KRS-One và Bruce Springsteen. Năm 1989, ông sản xuất một album tổng hợp nhạc Haiti mang tên Konbit: Burning Rhythms of Haiti. Demme còn nằm trong ban tổ chức Jacob Burns Film Center tại Pleasantville, NY. Ngoài ra, ông còn lưu trữ và chủ trì một loạt sản phẩm phát hành hàng tháng mang tên "Rarely Seen Cinema". Demme thành lập công ty sản xuất Clinica Estetico cùng các nhà sản xuất Edward Saxon và Peter Saraf, đặt tại thành phố New York trong 15 năm.